导读

种新合成得到目标化合物

报道一种新结构的种新7,7-二甲基吖庚环-2-酮中间体标题化合物的合成方法及表征。以丙烯酸甲酯和2-硝基丙烷为原料，型苯经过Michael加成反应、并呋表征酯水解反应、喃并缩合反应、咔唑羰基还原反应、化合合成酯交换反应以及硝基还原反应，种新合成得到目标化合物。型苯6步反应总产率达到40%。并呋表征产物及中间体结构经1HNMR、喃并13CNMR、咔唑FT-IR、化合合成元素分析及ESI-MS表征。种新其中，型苯Michael加成4-甲基-4-硝基戊酸的并呋表征结构进一步通过X-单晶衍射确定。并对每一步反应条件进行了简单讨论。该研究为吖庚环-2-酮类化合物的合成提供了一种新颖的中间体结构。

吖庚环又称作氮杂环庚烷，是一种常见的有机中间体[1]。吖庚环衍生物被广泛的应用于合成化学、材料化学和活性药物分子结构中[2,3,4]。作为一种吖庚环衍生物，吖庚环-2-酮不仅存在于天然活性产物分子结构中[5]，也广泛的存在于合成药物分子中，例如广谱的炎症相关趋化因子抑制剂[6]、组织蛋白酶K抑制剂[7]、抗肿瘤活性分子[8]、重组凝血因子Xa（FXa）抑制剂[9]、降钙素基因相关肽受体拮抗剂MK-0974[10,11]等。因而，通过适宜的方法合成新结构的吖庚环-2-酮衍生物引起了合成工作者的广泛关注[12,13,14,15,16]。为了进一步研究吖庚环-2-酮类化合物在活性药物分子合成中的应用，本文报道一种新结构的7,7-二甲基吖庚环-2-酮（下图）中间体2-(4-氨基-4-甲基戊基)丙二酸二甲酯（1）的合成方法。

本文以丙烯酸甲酯和2-硝基丙烷为原料，经过Michael加成反应、酯水解反应、缩合反应、羰基还原反应、酯交换反应以及硝基还原，6步反应得到7,7-二甲基吖庚环-2-酮的合成中间体2-(4-氨基-4-甲基戊基)丙二酸二甲酯（1），反应总产率为40%。产物及中间体结构分别经1HNMR、13CNMR和ESI-MS表征，其中中间体4的结构进一步通过X-单晶衍射确定。

1实验部分

1.1主要仪器与试剂

AV300/400型核磁共振仪（CDCl3或DMSO-d6为溶剂，TMS为内标）、APEXIICCD型X-射线单晶衍射仪（德国Bruker公司）；Agilent7890A型气相色谱-质谱联用仪（美国Agilent公司）；UltimaGlobalSpectrometer型质谱仪（ESI源，美国Waters公司）；XT4型显微熔点测定仪（温度计未校正，北京科仪电光仪器厂）；VarioEL型元素分析仪（德国Elementar公司）；NicoletiS10型傅里叶红外光谱仪(KBr压片，美国赛默飞科技公司)；RE52CS型旋转蒸发器（上海亚荣生化仪器厂）；SHB-III型循环水式多用真空泵（郑州长城科工贸有限公司）。

丙烯酸甲酯、2-硝基丙烷（上海阿拉丁生化科技股份有限公司）、苄基三甲基氢氧化铵水溶液（40%，上海泰坦科技股份有限公司）；2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮（米氏酸）、10%Pd/C、硼氢化钠、4-二甲氨基吡啶（DMAP）、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDCI）（阿达玛斯试剂有限公司）；柱层析硅胶（300～400目，试剂级，青岛海洋化工厂）；其他试剂均为市售分析纯。

1.2合成方法

1.2.14-甲基-4-硝基戊酸甲酯（3）的合成

按照文献[17]方法，在250mL的三口烧瓶中加入10.3g（120mmol）丙烯酸甲酯（2）、150mL二氧六环、8.4g（20mmol）40%苄基三甲基氢氧化铵水溶液、8.9g（100.0mmol）2-硝基丙烷，反应体系在75℃下搅拌5h，TLC监测，反应结束后，减压旋蒸，除去有机溶剂，加200mL水稀释，乙酸乙酯萃取（200mL×3），有机相用无水Na2SO4干燥，减压旋蒸，得到粗品，再经柱层析（V（乙酸乙酯）:V（石油醚）=1:20）分离纯化，得到16.1g无色油状液体化合物3，产率92%。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:3.87(s,3H);2.38～2.24(m,4H);1.60(s,6H)。GC-MS，C7H13NO4，实测值（计算值），m/z:175.07（175.08）。

1.2.24-甲基-4-硝基戊酸（4）的合成

按照文献[17]方法，在250mL的三口烧瓶中加入13.6g（77.7mmol）化合物3、200mLMeOH、20mLH2O、6.2g（155.0mmol）NaOH，反应体系在室温下搅拌4h，TLC监测，反应结束后，减压旋蒸除去有机溶剂，加100mL水稀释，200mL乙酸乙酯萃取，收集水相，水相用4mol/L盐酸调至酸性（pH1），再用乙酸乙酯萃取（100mL×3），合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压旋蒸，除去溶剂，得到11.8g无色粘稠状液体化合物4，产率95%。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:11.52(br,1H);2.43～2.41(m,2H);2.38～2.27(m,2H);1.61(s,6H)。GC-MS，C6H11NO4，实测值（计算值），m/z：161.06（161.07）。

1.2.32,2-二甲基-5-(4-甲基-4-硝基戊酮基)-1,3-二氧六环-4,6-二酮（5）的合成

冰浴条件下，在250mL的三口烧瓶中加入11.0g（68.3mmol）化合物4、100mL二氯甲烷（DCM）、10.8g（75.1mmol）2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮（米氏酸）、10.0g（82.0mmol）DMAP，体系搅拌均匀后加入15.7g（82.0mmol）EDCI，反应体系在0℃下搅拌30min。然后室温搅拌16h。TLC监测，反应结束后，减压旋蒸除去溶剂，再加入150mL乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤（100mL×2），有机相用饱和食盐水洗涤（50mL×3）、无水Na2SO4干燥后，减压旋蒸，除去溶剂，粗品经硅胶柱层析（V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=1∶5）分离，得到10.4g淡黄色油状液体化合物5，产率53%。1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ:3.07(s,1H);2.66～2.60(m,2H);2.11～2.05(m,2H);1.57～1.50(m,12H)。IR(KBr),v,cm-1:3002,2968，2930,2871,2848,1740,1719,1648,1561,1385,1369,1246,1052,783,726。元素分析，C12H17NO7，实测值（计算值），%:C50.08（50.17）；H6.08（5.97）。ESI-MS，m/z：288.17[M+1]+。

1.2.42,2-二甲基-5-(4-甲基-4-硝基戊基)-1,3-二氧六环-4,6-二酮（6）的合成

冰浴条件下，在250mL的三口烧瓶中加入8.6.0g（30.0mmol）化合物5，60mL乙腈和3mL冰醋酸，体系搅拌均匀后，分3次加入1.9g（50.0mmol）硼氢化钠。然后体系升至室温搅拌5h，TLC监测，反应结束后，加5mL水淬灭反应，体系减压旋干后，加50mL水，乙酸乙酯萃取（50mL×3），有机相用50mL饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥后，减压旋蒸，除去溶剂，粗品经硅胶柱层析（V（乙酸乙酯）:V（石油醚）=1:10）分离，得到7.5g淡黄色固体化合物6，产率92%，m.p.141～143℃。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:3.55～3.52(m,1H);2.14～2.11(m,2H);2.06～1.96(m,2H);1.82～1.76(m,6H);1.61(s,3H);1.59(s,3H);1.53～1.46(m,2H)。IR(KBr),v,cm-1:2971,2938,2867,2853,1735,1720,1647,1556,1381,1366,1239,1048,787,719。元素分析，C12H19NO6，实测值（计算值），%:C52.69（52.74）;H7.13（7.01）。ESI-MS,m/z:274.21[M+1]+。

1.2.52-(4-甲基-4-硝基戊基)丙二酸二甲酯（7）的合成

在100mL的三口烧瓶中加入5.5g（20.1mmol）化合物6、20mL甲醇、35mL（2mol/L）氯化氢/甲醇溶液，反应体系在室温下搅拌10h。TLC监测反应结束后，减压旋蒸，粗品经硅胶柱层析（V（乙酸乙酯）:V（石油醚）=1:10）分离，得到5.1g白色固体化合物7，产率97%，m.p.134～136℃。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:3.66(s,6H);3.51～3.49(m,1H);2.16～2.09(m,2H);2.07～1.98(m,2H);1.84～1.77(m,6H);1.50～1.43(m,2H)。IR(KBr),v,cm-1:2977,2942,2870,2847,1737,1724,1652,1551,1378,1371,1050,774,723。元素分析，C11H19NO6，实测值（计算值），%:C50.50（50.57）;H7.38（7.33）。ESI-MS,m/z:262.18[M-1]-。

1.2.62-(4-氨基-4-甲基戊基)丙二酸二甲酯（1）的合成

氮气保护下，在50mL的三口烧瓶中加入2.6g（10.0mmol）化合物7、20mL甲醇，再加入260mg10%的Pd/C，反应体系脱气3次后通入氢气，室温搅拌4h。TLC监测，反应结束后，在氮气保护下减压抽滤，滤液减压旋蒸，粗品经硅胶柱层析（V（乙酸乙酯）:V（石油醚）=1:3）分离，得到2.2g淡黄色固体化合物1，产率96%，m.p.95～97℃。1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ:8.16(br,2H);3.67(s,6H);3.53(t,1H,J=7.3Hz);1.75(dd,2H,J=15.2,7.4Hz);1.58～1.49(m,2H);1.33～1.24(m,2H);1.21(s,6H)。13CNMR(DMSO-d6,100MHz),δ:169.8,53.6,52.8,51.1,29.1,25.3,21.2。IR(KBr),v,cm-1:3351,3286,2967,2932,2854,1739,1720,1716,1571,1465,1381,1375,1121,716。元素分析，C11H21NO4，实测值（计算值），%:C57.06（57.12）;H9.22（9.15）。ESI-MS,m/z:232.23[M+1]+。

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